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乳腺癌内分泌治疗耐药新机制揭示

乳腺癌内分泌治疗耐药新机制揭示
作者:疾病 来源:健康 更新:2011-06-15

  6月1日讯 近日,军事医学科学院蛋白质组学国家重点实验室张学敏课题组与解放军总医院韦立新课题组联合攻关,在乳腺癌内分泌治疗的耐药机制研究中取得重大成果:发现炎症调控分子CUEDC2在乳腺癌细胞中过量表达导致了乳腺癌患者对内分泌治疗产生耐药,并深入揭示了CUEDC2诱发耐药的全新分子机制,对于指导临床治疗具有重要意义。近日,研究论文在国际权威学术期刊《自然医学》在线发表。

 

  据了解,由于多数乳腺癌是雌激素依赖的恶性肿瘤,因此内分泌治疗成为乳腺癌患者得以长期生存的重要手段之一。其中,他莫西芬是目前应用最广泛的乳腺癌内分泌治疗药物,通过与体内雌激素竞争性结合雌激素受体(ER)而抑制肿瘤细胞的生长。但是,乳腺癌治疗中存在的耐药问题大大影响了他莫西芬的临床疗效,是导致乳腺癌临床治疗失败的主要原因之一。因此,阐明耐药机制已成为乳腺癌治疗一个亟待解决的重要科学问题。

 

  在国家自然科学基金重大研究计划和国家“973”计划等项目的资助下,张学敏课题组和韦立新课题组通力合作,充分利用我国丰富的临床病例资源,开展转化医学研究,从多个层次研究导致乳腺癌对内分泌治疗产生耐药的分子机制,阐释了相关的信号转导及其调控过程,发现了导致乳腺癌耐药的新标志物,为克服乳腺癌耐药提供了原创性的药物新靶点和治疗新思路。

 

  据了解,该研究的突破得益于张学敏课题组前期研究的重要线索,他们发现CUEDC2蛋白质能特异性结合ER并导致ER的泛素化降解。在此基础上,通过对大样本的临床乳腺癌及其癌旁乳腺组织的免疫组化分析,发现这一蛋白质在乳腺癌中异常高表达,并与ER表达水平呈现显著的负相关。更为重要的是,通过对这部分患者5~10年复发和生存随访数据的回顾性分析,他们发现CUEDC2的表达水平与乳腺癌患者的预后密切关系:高表达的患者对他莫西芬治疗耐药;而低表达的患者通过他莫西芬治疗能够长期生存。在获得这一重要发现之后,他们进一步在细胞和动物水平深入揭示了CUEDC2高表达通过促进ER降解导致耐药的分子机制,证明该蛋白质是一个新的导致乳腺癌对内分泌治疗产生耐药的重要分子。目前,在ER阳性乳腺癌患者中仍有约40%对他莫西芬治疗耐药。因此,CUEDC2的发现对乳腺癌患者内分泌治疗的敏感性预测、预后判断以及克服耐药有重要的临床意义。(王乐沈基飞)


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